Việc bắn hạ các tên lửa hành trình được cho là rất khó và đầy thách thức bởi chúng bay ở tầng khí quyển trong suốt hành trình bay ở cao độ thấp. Hiện nay, Mỹ có nhiều loại tên lửa chống tên lửa hành trình như Standard Missile-2, Standard Missile-6, Hệ thống Phòng không tầm trung mở rộng (MEADS) và hệ thống tên lửa Seasparrow phiên bản cải tiến (ESSM). Các hệ thống này đều được thiết kế để đánh chặn tên lửa hành trình siêu thanh.
Theo các chuyên gia Trung Quốc, việc tạo ra tên lửa đạn đạo Sarmat và hệ thống tên lửa siêu thanh Avangard của Nga là một cơn ác mộng đối với Hoa Kỳ.