Giải mã bí mật về thuốc điều trị tiểu đường Metformin

Nhưng thật nghịch lý: dù được dùng rộng rãi đến vậy, giới khoa học vẫn chưa bao giờ hoàn toàn chắc chắn thuốc hoạt động ra sao. Những lời giải thích kinh điển, rằng metformin tác động lên gan hoặc ruột, nay có vẻ chỉ là bề nổi.

Người bị tiểu đường thường xuyên phải uống metformin

Một nghiên cứu mới của Đại học Baylor (Mỹ) đã đưa ra điều làm thay đổi cách chúng ta hiểu về loại thuốc này: metformin còn tác động trực tiếp lên não, ở đúng trung tâm thần kinh điều phối chuyển hóa đường của cơ thể. Khám phá ấy mở ra triển vọng về một thế hệ thuốc mới, chính xác hơn, hiệu quả hơn và có thể vượt xa phạm vi điều trị tiểu đường.

Một phát hiện làm thay đổi “giáo trình”: Metformin thực sự tác động lên não người dùng

Trong nhiều thập niên, câu trả lời quen thuộc khi hỏi vì sao metformin hạ đường huyết là: thuốc làm giảm lượng đường do gan sản xuất và tăng khả năng cơ thể phản ứng với insulin. Gần đây hơn, các nghiên cứu bổ sung thêm vai trò của ruột và hệ vi sinh. Nhưng với nhóm của tiến sĩ Makoto Fukuda, đó vẫn chưa phải bức tranh đủ đầy.

Họ bắt đầu từ một giả định táo bạo: nếu não là trung tâm ra quyết định cho toàn bộ hệ thống trao đổi chất, liệu metformin có gửi “tín hiệu” đến đó? Và nếu có, nó tác động bằng cách nào?

Trong các thí nghiệm trên chuột, nhóm nghiên cứu theo dõi đường đi của thuốc trong cơ thể và nhận ra điều bất ngờ: metformin xuất hiện trong vùng hạ đồi bụng giữa (VMH), một khu vực nhỏ nhưng đóng vai trò như “bộ điều phối trưởng” của hành vi ăn uống, sử dụng năng lượng và mức đường trong máu.

HÌnh ảnh máy tính mô phỏng của não cho thấy vùng VMH

Khi quan sát kỹ hơn, họ phát hiện metformin làm “im tiếng” một loại protein có tên Rap1. Protein này trước đó được chính nhóm của Fukuda xác định là yếu tố gây rối loạn chuyển hóa khi hoạt động quá mức. Nghĩa là metformin có cách tiếp cận thẳng thắn: nó tìm đến “công tắc sai lệch” trong não và tắt nó đi.

Để kiểm chứng, các nhà khoa học tạo ra những con chuột bị loại bỏ hoàn toàn Rap1 trong vùng VMH. Và kết quả gây chấn động: metformin gần như mất tác dụng hạ đường trên những con chuột này, dù các thuốc tiểu đường khác vẫn hoạt động bình thường. Bằng chứng ấy đủ mạnh để kết luận rằng metformin có cơ chế trực tiếp trong não, song song với những gì xảy ra ở gan và ruột.

Một chi tiết thú vị khác là nhóm nghiên cứu còn xác định được loại tế bào thần kinh mà metformin kích hoạt, các neuron SF1, vốn nổi tiếng trong việc điều hòa cân bằng năng lượng. Khi metformin xuất hiện tại não, các neuron SF1 này trở nên hoạt động mạnh hơn, giúp khôi phục khả năng điều hòa đường huyết. Điều này có thể mở đường cho việc thiết kế những loại thuốc tương lai chỉ nhắm vào nhóm neuron này, không cần phải “đánh” vào nhiều cơ quan như metformin hiện nay.

Cơ chế mới trong não lý giải cả những tác dụng chống lão hóa

Trong giới nghiên cứu lão hóa, metformin từ lâu đã là “ngôi sao kỳ lạ”. Ngoài tác dụng hạ đường, thuốc còn liên quan đến hàng loạt tín hiệu tốt cho sức khỏe lâu dài: giảm tổn thương DNA, giảm tốc độ lão hóa não, hạn chế các hội chứng viêm mạn tính, thậm chí giảm nguy cơ long COVID. Nhưng lý do đằng sau những lợi ích ấy luôn là vùng xám lớn.

Tiêm metformin trực tiếp vào não làm giảm lượng đường trong máu ở chuột

Khám phá về vai trò của Rap1 ở não có thể chính là mảnh ghép còn thiếu. Nếu metformin can thiệp vào mạch thần kinh trung tâm điều khiển chuyển hóa năng lượng, điều đó không chỉ tác động tới đường huyết mà còn cải thiện khả năng chống stress oxy hóa của neuron, duy trì sự linh hoạt trong sử dụng năng lượng của não, giảm mức độ viêm thần kinh, những yếu tố có liên hệ trực tiếp với tốc độ lão hóa.

Dữ liệu lâm sàng cũng củng cố điều này. Một nghiên cứu trên hơn 400 phụ nữ sau mãn kinh cho thấy những người dùng metformin có nguy cơ tử vong trước tuổi 90 thấp hơn 30% so với nhóm dùng thuốc sulfonylurea. Con số ấy không tự nhiên xuất hiện; nó phải phản ánh một cơ chế sinh học mạnh mẽ đang diễn ra bên trong cơ thể. Và giờ, với phát hiện tại vùng VMH, cơ chế đó dần lộ diện.

Điểm đáng chú ý là não dường như “nhạy” với metformin hơn các cơ quan khác. Trong khi gan và ruột cần nồng độ thuốc cao hơn, não phản ứng với mức thấp hơn nhiều. Điều này giúp giải thích vì sao các liều metformin thấp và duy trì dài hạn vẫn đem lại lợi ích đáng kể, dù không can thiệp mạnh vào các cơ quan ngoại biên.

Tương lai điều trị tiểu đường có thể bắt đầu từ chính các neuron trong não

Dù metformin hiệu quả, việc sử dụng lâu dài vẫn đi kèm những bất tiện không nhỏ. Khoảng ba phần tư người dùng gặp khó chịu ở đường tiêu hóa, từ đầy bụng, buồn nôn đến tiêu chảy. Với khám phá mới, khả năng xuất hiện những loại thuốc thế hệ tiếp theo trở nên khả thi hơn bao giờ hết. Thay vì để thuốc lan khắp cơ thể và gây phản ứng phụ ở ruột, các nhà khoa học có thể nghĩ đến những phân tử nhắm đích chính xác vào Rap1 hoặc các neuron SF1.

Nếu làm được điều đó, chúng ta sẽ có những sản phẩm nhẹ nhàng hơn, hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn, một bước tiến quan trọng đối với hàng trăm triệu bệnh nhân tiểu đường trên toàn thế giới.

Triển vọng của phát hiện này còn vượt xa khuôn khổ tiểu đường. Khi hiểu rõ cách metformin điều khiển sự trao đổi chất thông qua não, giới khoa học có thể mở rộng sang các lĩnh vực như ngăn ngừa suy giảm nhận thức, giảm tốc độ lão hóa, hỗ trợ điều trị các rối loạn thần kinh–chuyển hóa, hay cải thiện khả năng hồi phục sau nhiễm bệnh.

Tất nhiên, những kết luận trên chuột vẫn cần được chứng minh ở người. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu tỏ ra lạc quan. Họ cho rằng cơ chế này hoàn toàn có thể tồn tại ở người vì vai trò quyết định của vùng VMH trong điều hòa chuyển hóa là giống nhau ở động vật gặm nhấm và con người. Nếu điều đó được xác nhận, hiểu biết về metformin sẽ phải viết lại từ đầu.

Tiến sĩ Fukuda đã tóm tắt rất rõ ý nghĩa của phát hiện này: “Chúng ta từng nghĩ metformin chủ yếu làm việc ở gan hoặc ruột. Nhưng thực tế cho thấy não mới là nhân tố quan trọng hơn rất nhiều. Và điều đáng nói là não phản ứng với metformin ở mức liều thấp hơn, tinh tế hơn”.

Lời kết

Một loại thuốc tưởng chừng đã quá quen thuộc đang dần hé lộ những bí mật hoàn toàn khác lạ. Khám phá rằng metformin hoạt động trực tiếp trong não, làm điều đó thông qua một cơ chế riêng biệt so với các thuốc tiểu đường khác, hứa hẹn sẽ tạo ra một thế hệ điều trị mới.

Metformin không chỉ còn là thuốc hạ đường; nó đang trở thành chìa khóa để hiểu sự liên kết giữa não, chuyển hóa và lão hóa. Khi những nghiên cứu tiếp theo xác nhận vai trò của Rap1 và các neuron SF1 ở người, chúng ta có thể chứng kiến một cuộc cách mạng thật sự trong y học chuyển hóa và y học chống lão hóa.

Bùi Tú